Arbeitspaket 1: P4-Medizin der Koronaren Herzerkrankung

 

Das Arbeitspaket 1 soll im Sinne der P4-Medizin der Koronaren Herzerkrankung und deren Komplikationen, wie Herzinfarkt und Herzmuskelschwäche, mit innovativen Konzepten prädiktiv, präventiv, personalisiert und partizipatorisch begegnen. Das Arbeitspaket setzt sich aus drei Projekten zusammen.

 

AP1.1 Krankheit verstehen durch integrale digitale Betrachtung von individuellen Profilen

Am Deutschen Herzzentrum München liegen von über 20.000 Patienten hochstandardisierte Erhebungen zur koronaren Bildgebung, Begleiterkrankungen, Labordiagnostik sowie Biomaterialen in einer Biobank vor. Für 1.800 KHK-Patienten bzw. gesunden Kontroll-Patienten liegen durch ein Projekt des Deutschen Zentrums für Herz- und Kreislaufforschung (DZHK) bereits Ganzgenomsequenzierungen und 12.000 SNP-Genotypisierungen vor. Über diese Patienten sollen nun weitere präzise genetische Daten sowie weitere Omics-Daten erhoben werden und mit den kardialen Phänotypen, Begleiterkrankungen und Outcome-Daten in Beziehung gesetzt werden. Von einem Teilkollektiv dieser Patienten wurden bei koronaren Bypassoperationen Gewebeproben entnommen. Aus diesen Geweben sollen durch RNA-Sequenzierung umfassende Transkriptom- und durch Massenspektrometrie umfassende Metabolom-und Proteom-Daten erstellt werden, die zur Aufklärung der pathophysiologischen Prozesse bei der Entstehung der Atherosklerose dienen sollen und zudem prädiktiv die Krankheitsentstehung besser vorhersagen lassen. Durch Anwendung von genetischen Risiko Scores, welche auf diesen Erhebungen basieren, soll das individuelle Erkrankungsrisiko besser für eine gefährdete Person vorhergesagt werden können. Das wesentliche Ziel dieser umfassenden Analyse ist es, neue und innovative Behandlungsverfahren für die Koronare Herzerkrankung auf dem Boden von genomischen, proteomischen und metabolomischen Daten vorhersagen zu können, um personalisiert Prädiktion, Prävention und Therapie der KHK zu verbessern.
Die Zusammenführung der relevanten klinischen und molekularen Informationen für eine personalisierte Behandlung der Patienten gemeinsam mit den forschenden Ärzten, Biowissenschaftlern und Informatikexperten am Deutschen Herzzentrum München ist auch Gegenstand des AP6 Datenmanagement. Hier wird gemeinschaftlich mit den anderen Beteiligten der Arbeitspakete 1 bis 5 und 7 eine Wissensplattform entwickelt, die es ermöglicht, komplexe molekulare Daten zur individuellen Risikobewertung und Verlaufskontrolle effizient zu nutzen. Softwaremodule werden die unabhängigen Datenquellen integrieren und der umfassenden Analyse zugänglich machen, die wiederum auf analytische Software und Algorithmen zurückgreift. Dabei geht der Anspruch über die technische Lösung der horizontalen Vernetzung hinaus; die Daten werden im Kontext des vorhandenen Wissens analysiert. Dies geschieht unter Generierung und Nutzung von strukturierter Information, auch aus Bild und Freitextdaten, teilweise mit Hilfe von Machine Learning / KI Ansätzen.
Die Patienten werden über den gesamten Zeitraum ihrer Behandlung verfolgt, es entsteht ein umfassender Thesaurus, der es erlaubt, molekulare Muster von hoher prognostischer Qualität zu identifizieren. Dazu gehören zum Beispiel genetische, proteomische oder metabolische Marker. Wesentliches Merkmal wird die Begleitung klinischer Studien und die Translation der Ergebnisse in die klinische Routine sein.

AP1.2 Krankheitsrisiken verstehen durch integrale digitale Betrachtung von individuellen Profilen

Im Sinne einer präventiven und partizipatorischen Medizin soll in Zusammenarbeit mit der Deutschen Herzstiftung (DHS), der größten Patientenorganisation Deutschlands, ein digitalisiertes Präventionsprogramm aufgebaut werden. Die DHS sorgt durch mediale Präsenz bei ihren über 100.000 Mitgliedern für eine optimale Sichtbarkeit und Reichweite für die digitale kardiovaskuläre Prävention.

Konkret betreibt die DHS bereits einen hochfrequentierten Online-Risiko-Rechner, welcher den Nutzern erlaubt, ihr individuelles kardiovaskuläres Risiko abzuschätzen. In einer Kooperation von DigiMed Bayern und der DHS soll dieser zu einer digitalen Plattform ausgebaut werden, welche unterschiedliche Bevölkerungsgruppen im Sinne einer Informationsplattform für die Primär- und Sekundärprävention begleitet. Zudem soll das Instrument helfen, individualisiert Lebensstil-assoziierte Risikofaktoren einer Herzerkrankung positiv zu beeinflussen. Neben medizinischen und funktionellen Informationen werden auch Daten-Attribute zu kognitiven und persönlichen Verhaltenseigenschaften zusammengeführt, um individuelle Personenprofile des Gesundheitsverhaltens zu berücksichtigen. Anhand dieser Klassifikation sollen über ein automatisiertes System individualisiert Inhalte vermittelt und ggf. Empfehlungen ausgesprochen werden, welche der jeweiligen Lebenssituation entsprechen. Durch stetes Monitoring hinsichtlich der Effizienz der Umsetzung wird das Empfehlungssystem kontinuierlich verfeinert, um künftig die Passgenauigkeit zu verbessern. Somit werden moderne Informationstechnologien mit intelligenten Daten-Algorithmen genutzt, um eine höhere Akzeptanz von Präventionsempfehlungen im individuellen Alltag zu erreichen. Dabei bedienen sich DigiMed Bayern und die DHS sowohl der Expertise der Verhaltenswissenschaften sowie der System- und Datenbank-Programmierung. Die DHS wird im Rahmen dieser Kooperation über ihr Netzwerk an hochrangigen Wissenschaftlern einen Beirat initiieren, welcher bei der Auswahl geeigneter Inhalte und wissenschaftlicher Evaluations-Kriterien unterstützt. Für die Inbetriebnahme und Instandhaltung der digitalen Plattform wird die DHS mit Beratung von DigiMed Bayern alle datenschutzrechtlichen Bestimmungen unter Einhaltung des Medizinproduktgesetzes beachten. Zudem sorgt eine iterative Einbindung von Nutzern während der gesamten Design-, Entwicklungs- und Testphase für ein Verständnis der menschlichen Faktoren bezüglich der ergonomischen Bedienbarkeit und des Nutzererlebnisses.

In einem zweiten Teilprojekt soll die primärpräventive Risikoreduktion von kardiovaskulären Erkrankungen durch die Therapie mit 100mg Aspirin analysiert werden. Diese erfreut sich in der Bevölkerung großer Beliebtheit, wobei allerdings unklar ist, welche Patientengruppe von der Einnahme profitiert. Die Arbeitsgruppe von Prof. Schunkert und Dr. Kessler verfügt über genomische Informationen, die eine Vorhersage ermöglichen, wer auf Grundlage seines genetischen Risikoprofils am stärksten von einer solchen präventiven Therapie mit Aspirin profitiert. In diesem Projekt soll nun eine Validierung der Genom-gesteuerten ASS-Therapie sowie der Aufbau einer digitalen Präventionsplattform durch partizipatorische Zusammenarbeit mit den Mitgliedern der DHS erfolgen, indem durch Ergänzung von Zusatzmodulen, über Zusatzfragen und Abgleich mit Outcome-Daten eine verbesserte Vorhersage zur prognostischen Wertigkeit einer präventiven Aspirin-Therapie gegeben werden kann. Die assoziierte Motivation zur Verhaltensmodifikationen ist Bestandteil des Risikokalkulators in AP1.3.

AP1.3 Individuelle Krankheitsvermeidung durch partizipatorische und digital unterstützte Prävention

Die logistischen Herausforderungen an den Berührungspunkten von Versicherten/Patienten, klinischer Medizin, Wissenschaft und Kostenträger sind äußerst sensibel, aber für den Erfolg der P4-Medizin entscheidend. Die Akzeptanz und der Nutzen einer proaktiven Interaktion aller Beteiligten sind im Ausland bereits gut belegt worden. Allerdings erfordert die Implementierung eine wissenschaftlich und datenschutzrechtlich benötigte Vorlaufzeit für das AP1.3, welches daher in den ersten 12 Monaten als Planungsphase angelegt wird. So soll das Interesse an einer verbesserten und effizienten Patientenversorgung aller am Gesundheitssystem Beteiligten, inklusive der Krankenkassen und der politisch Verantwortlichen, unter Wahrung aller ethisch und datenschutzrechtlich relevanten Aspekte sichergestellt werden. Der systematische Transfer von Versorgungsforschungsergebnissen in die Praxis, auch die umfangeichen Daten der Krankenkassen umfassend, hat ein hohes Potential, unterliegt aber auch hohen strukturellen und rechtlichen Hürden. Ziel der Planungsphase ist es deshalb, ein abgesichertes Konzept zur anonymisierten Auswertung von digitalen Daten einer oder mehrerer der führenden Krankenkassen in Bayern zu entwickeln. Positive Vorgespräche dazu wurden bspw. mit der Allgemeinen Ortskrankenkasse Bayern schon geführt.
Das inhaltliche Ziel wäre, ein landesweites Risikoprofil für die Entstehung der Koronaren Herzerkrankung zu entwickeln und Interventionsfelder für die Krankheitsprävention zu identifizieren. Das Potential ist im Folgenden aus rein wissenschaftlicher Sicht präzisiert: Spezifisch soll anhand von umfangreichen anonymisierten Big Data der Krankenkassen ein Vergleich der Therapieergebnisse bei koronarer Herzkrankheit zwischen klinischen Studien und im Versorgungsalltag ermöglicht werden. Die Leitlinien zur Behandlung der KHK basieren auf meist großen klinischen Studien an eng definierten Patientenpopulationen; viele davon wurden am DHM ausgeführt. Vom Versorgungsalltag unterscheiden sich diese Studien durch:

  • Einschluss meist jüngerer Patienten,
  • klar definierte Ein- und Ausschlusskriterien,
  • intensive Motivation zur Therapieadhärenz durch geschultes Studienpersonal,
  • kürzere Laufzeiten als die häufig dauerhafte Behandlung chronisch Kranker.

Systematische Analysen haben ergeben, dass schon 12 Monate nach Herzinfarkt lebenswichtige Medikamente von fast der Hälfte der Patienten nicht mehr eingenommen werden. Die Folge ist eine erhebliche Verschlechterung der Prognose, wobei die Einjahresmortalität von 8 % auf 16 % ansteigt. Auch geht der off-label use von Koronarstents, beispielsweise bei kleinerem Gefäßdiameter, mit einem erhöhten Risiko einher.
Im AP1.3 visieren wir die simultane Auswertung von klinischen und epidemiologischen Kohorten mit den Daten führender Krankenkassen an. So können klinisch gut charakterisierte Patientengruppen mit versorgungsmedizinischen Daten gemeinsam hinsichtlich folgender Fragen analysiert werden:

  • Wie groß ist hierzulande die Abweichung von der leitliniengemäßen Therapie?
  • Welche Rolle spielen demographische Faktoren?
  • Welche demographischen und klinischen Faktoren präjudizieren eine mangelnde Adhärenz?
  • Welche Folgen hat die mangelnde Adhärenz in der Primär- und Sekundärprävention?
  • Inwieweit unterscheiden sich Patientengruppen in Zulassungs-Studien vom Versorgungsalltag?
  • Inwieweit unterscheiden sich die Behandlungsergebnisse in einer Indikationsgruppe im klinischen Alltag?

Die beteiligten Kliniken verfügen hierzu über große, gut charakterisierte Patientenkohorten (n > 50.000) mit KHK und prospektivem follow-up über bis zu 10 Jahre sowie ein repräsentatives Herzinfarktregister. Ebenso liegt für die kardiovaskulären Phänotypen mit der KORA Studie eine exemplarisch charakterisierte epidemiologische Kohorte und ein Herzinfarktregister vor. Umfangreiche Bioproben für weitere gezielte Analysen bestehen ebenso in den Kliniken und im KORA-Programm.
Der messbare Mehrwert des AP1.3 läge in der sektorenübergreifenden Erkennung von Faktoren einer mangelhaften Therapieadhärenz in der deutschen Versorgungsrealität. Damit soll die Grundlage für gezielte Programme geschaffen werden, um prognostisch relevante Therapiedefizite abzustellen. Zudem sollen die Implikationen einer Therapieausweitung auf Patientengruppen, die in den Zulassungsstudien nicht evaluiert wurden, transparent gemacht werden, beispielsweise indem Daten aus der Versorgungsrealität älterer Patienten oder bei Medikamenten-Einsatz über die Laufzeit klinischer Studien hinaus erhoben werden. Hierzu soll mittels systematischer Analyse digitaler, anonymisierter Patientendaten sowohl der stationäre wie auch der ambulante Verlauf risikobehafteter Situationen besser erkannt werden. Das Ziel ist es, durch Erkennung von Risikokonstellationen frühzeitig Gegenmaßnahmen einleiten zu können.

Prof. Dr. med. Heribert Schunkert
Prof. Dr. med. Heribert Schunkert

Wissenschaftlicher Leiter DigiMed Bayern, Direktor der Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen am Deutschen Herzzentrum München

+49 (0) 89 / 1218-4073

Dr. med. Dr. med. univ. Moritz von Scheidt
Dr. med. Dr. med. univ. Moritz von Scheidt

Stellvertretender wissenschaftlicher Leiter DigiMed Bayern, Assistenzarzt der Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen am Deutschen Herzzentrum München

+49 (0) 89 / 1218-2849

Prof. Dr. Dr. Jürgen Beckmann
Prof. Dr. Dr. Jürgen Beckmann

Lehrstuhl für Sportpsychologie, Fakultät für Sport- und Gesundheitswissenschaften, Technische Universität München

+49 (0) 89 / 289-24541

Dr. Raphael M. Nixdorf
Dr. Raphael M. Nixdorf

Lehrstuhl für Sportpsychologie, Fakultät für Sport- und Gesundheitswissenschaften, Technische Universität München

+49 (0) 89 / 289-24555

Prof. Dr. Thomas Meitinger
Prof. Dr. Thomas Meitinger

Leitung Institut für Humangenetik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

+49 (0) 89 / 4140-6381

Prof. Dr. Matthias Mann
Prof. Dr. Matthias Mann

Director Department of Proteomics and Signal Transduction, Max-Planck-Institute of Biochemistry

+49 (0) 89 / 8578-2557

Prof. Dr. Dieter Kranzlmüller
Prof. Dr. Dieter Kranzlmüller

Vorsitzender des Direktoriums des LRZ

+49 (0) 89 / 35831-8700